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Il tolcapone è un mwbgcomposto chimico di mwbwformula mwca C 14 H 11 NO 5 {\displaystyle {\ce {C14H11NO5}}} cite-ref-0-1-0[1] che in mwdqcondizioni normali si presenta come un mwdgsolidocite-ref-1-2-0[2] mwewcristallino di colore giallo, inodore e non mwfaigroscopico.cite-ref-2-3-0[3]

• Storia

• Caratteristiche strutturali e fisiche

• Reattività e caratteristiche chimiche

• Spettri analitici

• Farmacologia e tossicologia

• Farmacocinetica

• Farmacodinamica

• Effetti del composto e usi clinici

• Controindicazioni ed effetti collaterali

• Tossicologia

• Interazioni

• Note

• Altri progetti

Tolcapone è un farmaco a piccole molecole con una fase di prova clinica massima di IV che è stata approvata per la prima volta nel 1997.cite-ref-4[4]

Il tolcapone è mwigbenzofenone mwiwsostituito su uno degli mwjaanelli fenilici in C3 e C4 da mwjqgruppi idrossilici e in C5 da un mwjggruppo nitroso, mentre sull'altro anello fenilico è presente un mwjwgruppo metilico in C4. È membro dei benzofenoni, dei 2-nitrofenoli e dei mwkacatecoli.cite-ref-3-5-0[5]

| N. di atomi pesanti | 20 |

|---|---|

| N. di donatori di legami a idrogeno | 2 |

| N. di accettori di legami a idrogeno | 5 |

| N. di legami ruotabili | 2 |

| Massa monoistopica | 273,06372245 u |

| Superficie polare | 103 Ų |

| Sezione d'urto | 162,8 Ų [M-H] - |

• 1D NMRcite-ref-7[7]

• mwxq13C NMRcite-ref-8[8]

• GC-MScite-ref-9[9]

• MS-MScite-ref-1-2-1[2]

• LC-MScite-ref-10[10]

Dopo mwdasomministrazione orale il farmaco è rapidamente mwdqassorbito (Tmwdgmax ~ 2 ore) con una mwdwbiodisponibilità assoluta pari al 65%.cite-ref-4-11-0[11]cite-ref-7-12-0[12] La mwgafarmacocinetica è lineare nell'intervallo di dose di 50 mg a 400 mg, indipendente dalla cosomministrazione di L-DOPA/Carbidopa. L'mwgqemivita di eliminazione è da 2 a 3 ore e non c'è un accumulo significativo. Con un dosaggio di TID di 100 mg o 200 mg, Cmwggmax è circa 3 µg/mL e 6 µg/mL, rispettivamente.cite-ref-7-12-1[12]

L'assunzione di cibo entro 1 ora prima e 2 ore dopo la somministrazione del farmaco ne diminuisce la biodisponibilità relativa dal 10% al 20%. Il mwiavolume di distribuzione allo mwiqstato stazionario è piccolo (9 l). Il tolcapone non si distribuisce ampiamente nei tessuti a causa del suo elevato mwiglegame con le proteine plasmatiche (> 99,9% nell'intervallo di concentrazione da 0,32 a 210 µg/mL). Esperimenti mwiwmwjain vitro hanno dimostrato che il tolcapone si lega principalmente all'mwjqalbumina sierica. Il tolcapone viene quasi completamente mwjgmetabolizzato prima dell'mwjwescrezione, con solo una quantità molto piccola (0,5% della dose) ritrovata in forma invariata nelle mwkaurine. La principale via metabolica è la glucuronidazione. Il mwkqglucuronide coniugato è inattivo. Inoltre, il composto viene mwkgmetilato dalla COMT a 3-O-metil-tolcapone.cite-ref-7-12-2[12]

Il tolcapone è metabolizzato a un mwmaalcol primario per idrossilazione del gruppo metilico, che viene successivamente mwmqossidato ad mwmgacido carbossilico. Esperimenti mwmwin vitro suggeriscono che l'ossidazione possa essere catalizzata dal mwnacitocromo P450 3A4 e P450 2A6. La riduzione ad un'mwnqammina e la successiva N-acetilazione avvengono solo in misura minore. Dopo la somministrazione orale di una dose di tolcapone marcata con mwng14C, il 60% del materiale marcato viene escreto nelle urine e il 40% nelle mwoafeci. Il tolcapone è un farmaco a basso rapporto di estrazione (0,15) con una clearance sistemica moderata di circa 7 L/h.cite-ref-7-12-3[12]

È un inibitore della mwpwcatecolo O-metiltransferasi (COMT).cite-ref-3-5-1[5]cite-ref-13[13] Tolcapone inibisce in modo mwsaselettivo e reversibile COMT, un enzima che partecipa al mwsqcatabolismo dei catecoli biologicamente attivi e dei loro mwsgmetaboliti mwswidrossilati trasferendo il gruppo metile di s-adenosil-L-metionina nel gruppo fenolico di substrati contenenti catecolo.cite-ref-5-14-0[14] I livelli plasmatici di 3-OMD vengono notevolmente ridotti in maniera dose-dipendente.cite-ref-2-3-1[3]

Gli mwvqstudi su volontari mwvgsani hanno dimostrato che tolcapone inibisce reversibilmente l'attività della COMT mwvweritrocitaria dopo somministrazione orale. L'inibizione è strettamente correlata alle mwwaconcentrazioni plasmatiche di tolcapone. Con 200 mg dose singola, la massima mwwqinibizione dell'attività enzimatica è mediamente superiore dell'80%. A seguito di somministrazione multipla del farmaco (200 mg TID), l'inibizione della COMT eritrocitaria ad alte concentrazioni vanno dal 30% al 45%.cite-ref-2-3-2[3]

Viene utilizzato nel mwyatrattamento della mwyqmalattia di Parkinsoncite-ref-3-5-2[5] in combinazione con mwzgL_DOPA e mwzwcarbidopa.cite-ref-6-15-0[15] Questo farmaco è generalmente riservato ai pazienti con sindrome parkinsoniana che ricevono L-DOPA/carbidopa che presentano fluttuazioni dei mw1asintomi e non rispondono adeguatamente o non sono candidati per altre terapie aggiuntive.cite-ref-2-3-3[3]

Il tolcapone è mw2wcontroindicato nei mw3apazienti con malattie epatiche, nei pazienti che sono stati sospesi dal trattamento a causa di evidenze di danno epatocellulare indotto o che hanno dimostrato mw3qipersensibilità al farmaco o ai suoi ingredienti. È inoltre controindicato nei pazienti con una storia di mw3grabdomiolisi non traumatica o mw3wiperpiressia e mw4aconfusione possibilmente correlate all'assunzione di farmaci.cite-ref-7-12-4[12] Gli mw5qeffetti collaterali includono: mw5gnausea, mw5wdiarrea, mw6aipotensione ortostatica, scolorimento delle urine e mw6qvertigini.cite-ref-4-11-1[11]

Il tolcapone è stato associato ad aumenti di mw8aenzimi mw8qsierici durante il trattamento e con diversi casi di mw8glesioni mw8wepatiche acute clinicamente evidenti, che possono essere gravi e persino fatali.cite-ref-6-15-1[15] Al momento non esiste un antidoto o un trattamento per il mw-asovradosaggio di tolcapone. Se un paziente sperimenta mw-qepatotossicità mentre in terapia con tolcapone, la terapia deve essere sospesa. Il meccanismo di tossicità epatica sembra verificarsi nel percorso del metabolismo di Tolcapone durante il quale può formarsi un mw-gintermedio mw-wtossico.cite-ref-16[16] L'epatossicità del tolcapone può essere attribuita a livelli elevati di transminasi, ma gli studi hanno dimostrato che esiste un rischio minimo per quelli senza condizioni epatiche preesistenti quando i loro livelli enzimatici venivano monitorati.cite-ref-4-11-2[11]

Nessun meccanismo chiaro è implicato nella tossicità epatica indotta da tolcapone, ma è stato ipotizzato che abbia qualcosa a che fare con la mwaqurespirazione mwaqymitocondriale anormale a causa del mwaqcdisaccoppiamento della mwaqgfosforilazione ossidativa.La mwaqkdiscinesia si verifica perché la somministrazione di tolcapone provoca l'accumulo del donatore di metil S-adenosil-L-metionina (SAM) nello mwaqostriato che induce i sintomi della malattia di Parkinson.cite-ref-4-11-3[11]

Quando viene somministrato insieme a L-DOPA/Carbidopa, aumenta l'mwareAUC di L-DOPA di circa due volte. Ciò è dovuto a una diminuzione della mwariclearance di L-DOPA con conseguente prolungamento dell'emivita di eliminazione dell' L-DOPA da circa 2 ore a 3,5 ore. Generalmente, la Cmwarmmax e il Tmwarqmax di L-DOPA non vengono influenzati. Studi su volontari sani e pazienti con malattia di Parkinson lo hanno confermato. L'effetto massimo si verifica con tolcapone da 100 mg a 200 mg.cite-ref-2-3-4[3]

Se somministrato in combinazione con un inibitore periferico della DOPA decarbossilasi e la levodopa, il tolcapone può prevenire il mwarometabolismo della L-DOPA a 3-metossi-4-idrossi-l-fenilalanina (3-OMD) nel mwarscervello che porta all'aumento della biodisponibilità e migliora il trasporto della stessa al mwarwsistema nervoso centrale.cite-ref-5-14-1[14]

Sebbene il tolcapone sia altamente legato alle proteine, studi mwasiin vitro hanno dimostrato che, a una concentrazione di 50 µg/mL, il tolcapone non ha sostituito altri farmaci altamente legati alle proteine dai loro siti di legame a concentrazioni terapeutiche. Gli mwasmesperimenti hanno incluso mwasqwarfarin (0,5-7,2 µg/mL), mwasufenitoina (4,0-38,7 µg/mL), mwasytolbutamide (24,5-96,1 µg/mL) e mwascdigitossina (9,0-27,0 µg/mL).cite-ref-7-12-5[12]

Il composto può influenzare la farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dalla COMT. Tuttavia, non sono stati osservati effetti sulla farmacocinetica della carbidopa. L'effetto sulla farmacocinetica di altri farmaci di questa classe, come α-metildopa, mwas0dobutamina, mwas4apomorfina e mwas8isoproterenolo, non è stato valutato. Si dovrebbe comunque considerare una riduzione della dose di tali composti quando vengono co-somministrati con il tolcapone.cite-ref-7-12-6[12]

Sono stati condotti esperimenti mwatuin vitro per valutare il potenziale del composto di interagire con gli mwatyisoenzimi del citocromo P450, ma non sono state osservate interazioni rilevanti con i substrati per mwatcCYP2A6 (coumadin), mwatgCYP1A2 (mwatkcaffeina), mwatoCYP3A4 (mwatsmidazolam, mwatwterfenadina, mwat0ciclosporina), mwat4CYPC19 (S-mefenitoina) e mwat8CYP2D6 (mwauadesipramina). L'assenza di un'interazione con la desipramina è stata confermata anche in uno studio mwauemwauiin vivo, in cui il tolcapone non ha modificato la farmacocinetica della stessa.cite-ref-7-12-7[12]

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